Studiensynopse

Datenblatt

Titel der Studie

WOPP- trial: Pulmonary wedge resection plus parietal pleurectomy (WRPP) versus parietal pleurectomy (PP) for the treatment of recurrent primary pneumothorax

Internationale Studienregistrierung

NCT01855464

Art des Vorhabens

Prospektiv-randomisierte multizentrische klinische Studie zum Vergleich zweier etablierter Operationsmethoden.

Studienleiter

Prof. Dr. med. Thorsten Walles, FETCS
Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie
Leipziger Strasse 44
39120 Magdeburg
Tel. +49 (0)391 67-14100
Fax +49 (0)391 67-14126
thorsten.walles@med.ovgu.de

Stellvertretender Studienleiter

Prof. Dr. med. Jens Neudecker
Klinik für Allgemein-, Visceral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie
Universitätsmedizin Berlin –Campus Charité Mitte
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Tel. 030 450 522125
Fax 030 450 522912
Jens.Neudecker@charite.de

Hypothese

Primäre Hypothese:
Die Oberlappen-Keilresektion mit parietaler Pleurektomie (WRPP) ist der alleinigen parietalen Pleurektomie (PP) hinsichtlich der PTX Rezidivrate innerhalb der ersten 24 Monate nach OP bei der operativen Behandlung des primären Spontanpneumothorax überlegen.

Fragestellung aufbauend auf wissenschaftlichem Hinter-grund

parietaler Pleurektomie gegenüber der alleinigen parietalen Pleurektomie bezüglich:
  • Rezidivhäufigkeit eines Pneumothorax innerhalb der ersten 24 Monate nach Operation
  • der mittels Visual-Analogue-Scale (VAS) messbaren Schmerzintensität bei Ruhe und bei körperlicher Belas-tung
  • postoperativer Lebensqualität (gemessen mit dem SF-36 Fragebogen)
  • postoperativer Morbidität
  • Drainagetherapiedauern
  • Operationszeiten
  • Krankenhausaufenthaltsdauern
  • Behandlungskosten.
Bei der Studie werden 2 Operationsverfahren direkt miteinander verglichen. Beide Operationsverfahren sind seit Jahren etabliert und ihre Wirksamkeit wurde in klinischen Studien dokumentiert. Jedoch wurden beide operativen Verfahren bisher nicht gegen-einander in einer prospektiven klinischen Studie verglichen.

Behandlungsstrategie

Nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien erfolgt die Einverständniserklärung. Nach Einwilligung wird die Randomisierung durchgeführt, so dass vor Operation der Patient und der behandelnde Arzt wissen, ob der Patient zu der experimentellen Gruppe (WRPP) oder zur Kontrollgruppe (PP) gehört. Alle Patienten erhalten eine videoassistierte Thorakoskopie in Allgemeinnarkose und eine parietale Pleurektomie zur Behandlung des PTX. In der experimentellen Gruppe wird zusätzlich eine Oberlappen-Keilresektion durchgeführt.

Vergleichstherapie

Videoassistierte Thorakoskopie in Allgemeinnarkose und alleinige parietale Pleurektomie.

Studiendesign

Prospektiv-randomisierte zweiarmige Multicenter-Studie. Die experimentelle Therapie ist die zusätzliche Oberlappen-Keilresektion (experimenteller Arm), die Standardtherapie ist die alleinige parietale Pleurektomie (Kontrollarm). Eine Verblindung des Patienten und des Chirurgen ist nach der Randomisierung nicht möglich, da das durchgeführte Verfahren auf den postoperativ angefertigten Röntgenbildern auch für den Laien erkennbar ist.

Zeitplan

  • Beginn der Rekrutierung: 11/2013
  • Ende der Rekrutierung: 11/2018
  • Ende Follow-Up: 11/2020

Gesamtzahl Patienten

  • Anzahl gescreenter Patienten: n=750
  • Anzahl randomisierter Patienten: n=360
  • Anzahl analysierter Patienten: n=328

Einschlusskriterien

  • Pat. 15 – 40 Jahre
  • Rezidiv eines primären PTX
  • therapierefraktäres PTX Erstereignis
  • Patientenwunsch (Patient will nach ausführlicher Aufklärung bereits nach dem Erstereignis operiert werden)

Ausschlusskriterien

  • manifeste pulmopleurale Fistel
  • bekannte zugrundeliegende Lungenerkrankung
  • vorausgegangene Thoraxoperation ipsilateral (Thoraxdrainagen zählen nicht als Thorax-OP)
  • vorausgegangener Pleurodeseversuch
  • Konversion zur Thorakotomie

Zielparameter

primärer Zielparameter

  • PTX Rezidivrate innerhalb der ersten 24 Monate nach OP

sekundäre Zielparameter

  • peri- und postoperative Morbidität
  • postoperative Schmerzen (in Ruhe/bei Belastung)
  • Drainagedauer
  • Operationsdauer
  • postoperative Krankenhausaufenthaltsdauer
  • funktionelle Belastbarkeit bzw. Lebensqualität (gemessen mit SF-36 Bogen)
  • Behandlungskosten (Trokare, Stapler)

Sicherheit

  • Unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwere unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden dokumentiert. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden an den Studienleiter gemeldet.
  • AEs sind u. a.: Nachblutung, Wundinfektion, Pleuraempyem, anhaltende (> 5 Tage) postoperative Luftfisteln, thorakale Schmerzen oder Dyspnoe, die zu einer ärztlichen Vorstellung und Abklärung führen, bei denen aber ein interventionsbedürftiger Rezidiv-Pneumothorax ausgeschlossen werden kann.
  • SAEs sind u. a.: Re-Operation, stationäre Wiederaufnahme, Aufnahme auf Intensivstation, Tod.
  • Ein dreiköpfiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommt einmal jährlich zusammen, überprüft und vergleicht AEs und SAEs in beiden Gruppen und gibt ggf. Empfehlungen zu Modifikationen der Studie.

Abbruchkriterien

Während des stationären Aufenthaltes nach Operation (und damit nach Randomisierung) ist eine erneute oder zusätzliche Thoraxdrainage kein Abbruchkriterium! Auch eine pleurale Punktion zum Absaugen eines Pneumothorax oder Restpneumothorax ist kein Abbruchkriterium! Eine erneute Operation während des stationären Aufenthaltes nach dem Ersteingriff mit der Notwendigkeit eines parenchym- resezierdenden Eingriffs (z.B. wegen Rezidivpneumothorax oder Fistelung) führt zum Ausschluss des Patienten aus der Studie.

Nach Entlassung aus der Klinik gelten folgende Abbruchkriterien:

  • thorakale Re-Intervention (z.B. Drainageanlage, Pleurapunktion mit Absaugung, Operation wegen Rezidiv oder aufgrund anderer Indikation)
  • Patientenwunsch zum Ausscheiden aus der laufenden Studie
  • Protokollverstoß

insgesamt:

  • Entscheidung des DSMB über Abbruch der Studie

Statistische Auswertung

Effektivität

Nachweisbare Überlegenheit des WRPP-Vorgehens gegenüber der alleinigen PP in einer kontrollierten randomisierten multizentrischen Studie. Für den Test auf Überlegenheit wird Fisher’s exakter Test angewendet.

Fallzahlberechnung und ausführliche Darstellung der geplanten statistischen Analysen

(siehe Kapitel 12) Die experimentelle (=WRPP) und die Kontroll-Intervention (PP) werden bzgl. des Auftretens von Rezidiv-PTX innerhalb der ersten 24 Monate nach OP verglichen. Die statistische Analyse erfolgte anhand der Intention to Treat Population (ITT). Es werden keine Zwischenanalysen durchgeführt. Für den primären Endpunkt erfolgt als bezüglich der Studienzentren stratifizierte Analyse eine Mantel-Haenszel Schätzung des relativen Risikos mit Testung auf Heterogenität der Stratums-spezifischen Risiken. Adjustierungen für mögliche Confounder (wie z.B. Alter, Geschlecht, Raucher) werden mittels mutipler statistischer Modelle durchgeführt.

Die Fallzahlberechnung basiert auf einen Test der Nullhypothese gleicher PTX Rezidivraten nach 24 Monaten für die beiden Studieninterventionen mittels zweiseitigen Fisher’s exakten Test zum Signifikanzniveau 0.05. Dabei wurden für die Annahmen bezüglich der Rezidivraten die Beobachtungen von Czerny et al. [15] herangezogen. Um einen tatsächlich vorhandenen Unterschied in den Rezidivraten etwa von der Größe wie bei Czerny et al. beobachtet als signifikante Abweichung von der Nullhypothese mit einer Power von 80% aufdecken zu können, müssen unter der Annahme von 10% drop-outs 2*180 = 360 Patienten eingeschlossen werden.

Sicherheit

Adverse events (AE) und peri- und postoperative Komplikationen werden dokumentiert, deskriptiv statistisch ausgewertet und auf Zusammenhänge (mit den OP Verfahren) untersucht.

Sekundäre Endpunkte

Die sekundären Endpunkte werden explorativ untersucht. Abhängig von deren Skalierung und Verteilung kommen angemessene parametrische und nicht-parametrische Tests zur Anwendung. Es werden 95% Konfidenzintervalle für den Anteilswert bei dichotomer Endpunktvariable sowie 95% Konfidenzintervalle für Mittelwert bzw. Median bei metrischer Endpunktvariable berechnet. Kennzahlen für alle klinischen, demographischen und Sicherheits-Parameter beinhalten absolute und relative Häufigkeiten für kategoriale Variablen. Für quantitative Messvariablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Median und Range berechnet.

Präklinische Untersuchungen

Alle Studienteilnehmer werden entsprechend der Guten fachlichen Praxis auf die Operation zur Behandlung ihres Pneumothorax vorbereitet. Dies beinhaltet: ausführliche Anamneseerhebung, körperliche Untersuchung mit Auskultation der Thoraxorgane, Rö-Thorax in 2 Ebenen. Die Teilnahme an dieser Studie ist für die Studienteilnehmer mit keiner zusätzlichen präklinischen Untersuchung verbunden.

Mögliche Risiken, Nebenwirkungen, Kontraindikationen, Maßnahmen, die bei eventuellen Zwischenfällen zu ergreifen sind

Da bei der Studie 2 an vielen deutschen Thoraxkliniken etablierte Operationsverfahren zum Einsatz kommen, ist von keinen – über die üblichen operationsassoziierten Komplikationen – zusätzlichen Risiken auszugehen. Solche Op-assoziierten Risiken sind:
  • Nachblutungen mit der Indikation zur Re-Operation
  • Erweiterung des Eingriffs bei intraoperativen Komplikationen oder neu auftretenden Befunden (z.B. Tumor)
  • postoperative Wundinfektionen
  • postoperative Lungenparenchymfistel mit der Notwendigkeit eines erneuten operativen Eingriffs
Sollten solche Komplikationen auftreten, so sind diese – unabhängig von der Teilnahme des Patienten an der laufenden Studie, fachgerecht und unverzüglich zu behandeln. Sollte sich aus der erforderlichen Behandlung ein Ausschluss- oder Abbruchkriterium ergeben, so ist der Patient aus der Studie auszuschließen.

Risiko-Nutzen-Abwägung

In der laufenden Studie werden 2 etablierte Operationsverfahren zur Behandlung des primären PTX direkt miteinander ver-glichen.

Bei beiden Operationsverfahren (WRPP und PP) wird dem Patienten zur Vorbeugung eines PTX Rezidivs die parietale Pleura reseziert. Dieses Vorgehen ist mit postoperativen Schmerzen und einem spezifischen Nachblutungsrisiko asso-ziiert.

Bei dem experimentellen OP-Verfahren mittels WRPP wird den Patienten zusätzlich die Lungenspitze im Sinne einer atypi¬schen Keilresektion reseziert. Hierbei wir das Lungengewebe reseziert und mit einer mechanische Klammernaht wieder ver¬schlossen. Eine Undichtigkeit der Klammernaht kann zu Nach¬blutungen und länger anhaltenden pulmo-pleuralen Fisteln mit entsprechend erforderlicher längerer Drainagenotwendigkeit führen. Vor dem Hintergrund der langjährigen guten Erfahrun-gen mit Klammernahtgeräten in der Thoraxchirurgie sind diese Risiken jedoch als sehr klein anzusehen.

Vorteil des WRPP-Verfahrens ist möglicherweise eine stärkere Verwachsungstendenz der in der Lungenspitze befindlichen Klammernaht mit der Thoraxwand (z.B. im Sinne einer Fremd-körperreaktion) zur PTX-Rezidivprophylaxe.

WOPP-Studie

Die WOPP-Studie ist eine große klinische Studie, die von aktuell 26 spezialisierten Lungenfachkliniken und Fachabteilungen durchgeführt wird, um den optimalen Behandlungsstandard wissenschaftlich herauszuarbeiten. Patienten aus ganz Deutschland können an der Studie teilnehmen.